Desaparecido en las cataratas de Reichenbach cuando resolvía el caso de El problema final última historia de Las aventuras de Sherlock Holmes (nº 4 de El Canon), el gran detective reaparece ocho años después en esta novela, a medio camino entre el género gótico de terror y la historia de detectives, gracias a la presión popular sobre su autor, que había decidido abandonar los relatos de Sherlock Holmes.
Henry Baskerville, último vástago de una antiquísima familia, se ve obligado a viajar de Canadá al Reino Unido a causa de la repentina muerte de su tío Charles en extrañas circunstancias. A su llegada descubre que, entre otros misterios relacionados con la muerte de Sir Charles, existe una vieja leyenda en los alrededores del páramo de Dartmoor sobre un enorme sabueso que merodea por el lugar y que estaría relacionado con una vieja maldición familiar. El doctor James Mortimer, amigo de la familia, requiere los servicios del afamado detective Sherlock Holmes para que arroje luz sobre un caso tan oscuro, confrontando las certidumbres de la ciencia y la razón con las leyendas y supersticiones del pasado. El detective acepta el reto y se dispone a viajar a Devon para resolver el caso...