Toda la culpa la tiene Mario cuenta la historia del Club Real del Libro, conformado por un grupo de limeñas que, religiosamente, se reúne los primeros jueves de cada mes desde hace 45 años a compartir lecturas. Pero más precisamente, la historia responde a una incógnita mayor, la que se desprende del título: ¿De qué tiene culpa Mario y por qué?
Tras celebrar sus 50 años de matrimonio, el Premio Nobel peruano se separa de su esposa porque se ha enamorado de otra mujer. Pronto la noticia se vuelve escándalo y su vida se convierte en alimento para la prensa del corazón. Las consecuencias son devastadoras para el Club, que soñaba con tenerlo como invitado especial para su aniversario, y al mismo tiempo, pone en cuestión la relación con la literatura y el amor que todas ellas han forjado en una vida. ¿Pero cómo es posible que vínculos aparentemente tan consolidados y duraderos se desbaraten de pronto?