El Colegio resistió a los nuevos ordenamientos de la Italia ocupada por los franceses y se convirtió en una representación diplomática de facto de España en la península itálica que albergó a ilustres huéspedes como Pío VI y la familia real de Etruria. Tras una injusta clausura efectuada por Napoleón, comenzaron una serie de crisis concatenadas en las que la Casa luchó por sobrevivir ante la hostilidad de las autoridades liberales españolas y más tarde italianas. Sólo a partir del último cuarto del siglo XIX el rector del Colegio y los antiguos colegiales comprendieron que, aun conservando muchas de sus tradiciones, era imprescindible transformarlo en un colegio mayor universitario.
San Clemente fue permeable al proceso de secularización, perdiendo la Iglesia y el Estado Pontificio su parcial potestad sobre la institución a favor de los poderes laicos: el Estado y el Rey de España. El Estado, en el proceso de centralización educativa, terminará con la autonomía del colegio y creará un colegio mayor universitario en el que se formaron grandes profesionales.