Argumento de Implicación de las Melanocortinas Cerebrales en la Modulación del Consumo Voluntario de Alcohol en Modelos Animales que Exhiben Diferentes Tasas Espontáneas de Ingesta
Las Melanocortinas (MC) son peptidos centrales y perifericos (Irani y Haskel-
Luevano, 2005; Vergoni y Bertolini, 2000) que derivan de un precursor polipeptidico, la Proopiomelanocortina (POMC). Las MC cerebrales son sintetizadas en neuronas del nucleo arqueado del hipotalamo (Arc) y el nucleo del tracto solitario (Cone, 2005; Dores et al., 1986; Jacobowitz y O€fDonhue, 1978; O€fDonhue y Dorsa, 1982) desde donde se envian proyecciones a diferentes areas cerebrales, incluyendo nucleos hipotalamicos, estructuras limbicas y nucleos troncoencefalicos (Hadley y Haskel-Luevano, 1999). Uno de los principales productos derivados del proceso enzimatico de la POMC es la hormona estimulante de la melanocortina, ƒ¿-MSH, que es una hormona que se encuentra en gran proporcion en el cerebro y actua principalmente sobre los receptores de MC, MC3-R y MC4-R. La proteina relacionada con Agouti (AgRP), es un neuropeptido, tambien sintetizado en el Arc, que actua como agonista inverso sobre los mismos receptores y complejos sinapticos que ƒ¿-MSH (Cone, 2005; Shutter et al., 1997), ejerciendo funciones opuestas y complementarias a la misma (Chai et al., 2003; Haskell-Luevano & Monck, 2001).
Las MC han sido relacionadas con un amplio rango de funciones fisiologicos, entre las que destaca la regulacion de los aspectos homeostaticos de la ingesta de comida y la regulacion del peso corporal, a traves de su accion sobre receptores MC3 y MC4 en areas hipotalamicas (Adan et al., 2006; Chen et al., 2000; Gao y Horvath, 2008; Harrold y Williams, 2006; Irani y Haskell-Luevano, 2005; Vergoni y Bertolini, 2000). Mas recientemente, estos peptidos han sido propuestos como reguladores de los aspectos no-homeostaticos de la ingesta de comida actuando en circuitos limbicos (Pandit et al., 2011; Davis et al., 2011).
Investigaciones basadas en aproximaciones farmacologicas y modelos geneticos han mostrado el papel regulador de las MC cerebrales sobre la auto-administracion de drogas de abuso y el consumo voluntario de etanol en animales geneticamente seleccionados por su alto nivel de consumo voluntario. En este sentido la estimulacion de MC4-R reduce (Navarro et al., 2003, 2005; 2009; Ploj et al., 2002; York et al., 2011) y el bloqueo estimula (Navarro et al., 2005) el consumo voluntario de etanol en animales que estan geneticamente seleccionados para altos consumos de etanol y que presentan un sistema de MC alterado (Lindblom et al., 2002; Cubero et al., 2010). Adicionalmente, la exposicion cronica o aguda a etanol reduce (Navarro et al., 2008; Rainero et al., 1990) la expresion basal de ƒ¿-MSH en regiones limbicas e hipotalamicas en ratas e incrementa la expresion de AgRP en el Arc en respuesta a la administracion aguda de etanol en ratones C57BL/J6 (Cubero et al., 2010). Como resumen destacar que, tomados en conjunto, los resultados disponibles sugieren la existencia de una relacion bidireccional entre el consumo de etanol y el sistema de MCs y AgRP.
Es destacable que, si bien el sistema anatomico-funcional de las MC implicadas en el balance nutricional esta bien establecido, poco se sabe sobre las regiones y los mecanismos neuroconductuales subyacentes a la funcion reguladora de las MCs en el consumo voluntario de etanol. Dada la implicacion de las MCs en el consumo de etanol, que los MC4-R estan siendo propuestos como dianas farmacologicas validas para terapias orientadas al tratamiento de la obesidad y otros trastornos alimenticios asociados con la caquexia en humanos (Adan & van Dijk, 2006; DeBoer, 2010; Laviano et al., 2008; Moriya et al., 2006), y que el acceso a etanol y su consumo esta ampliamente extendido en nuestra sociedad, es necesario realizar estudios que analicen las respuestas de ingesta de nutrientes inducidas por compuestos con actividad Melanocortinergica, asi como las regiones anatomicas implicadas y los mecanismos neuroconductuales subyacentes, en aquellos animales que tienen disponible etanol y consumen de forma continuada.
En este marco, el objetivo general de esta Tesis Doctoral sera evaluar y caracterizar, desde una doble aproximacion farmacologica y genetica, las posibles relaciones bidireccionales existentes entre consumo de etanol y el sistema de MC actuando sobre MC4- R, asi como las potenciales interacciones funcionales entre el consumo continuado de etanol y las respuestas de ingesta de comida, basal e inducida por compuestos con actividad MC4. Adicionalmente, este trabajo incluye un ultimo objetivo que pretende profundizar en el impacto de la exposicion a etanol masivo durante la adolescencia, sobre la actividad basal e inducida del sistema de MCs y AgRP en etapas de adultez y sobre las respuestas de ingesta, tanto de comida como de etanol, inducidas por manipulacion farmacologica con compuestos actuando sobre MC4-R.
Esta tesis doctoral a traves de un conjunto de 5 series experimentales, demuestra: 1) la administracion en el HL de un agonista y/o antagonista de MC4-R reduce e incrementa el consumo de comida y el total de calorias respectivamente. 2) La estimulacion o bloqueo de los MC4-R en el HL no altera la ingesta de etanol, coincidiendo con la implicacion del hipotalamo en la regulacion homeostatica de la comida. 3) El antagonista de MC4-R incrementa el consumo de etanol en el NAc, pero no incrementa el consumo de comida ni el total de calorias. 4) Las propiedades anorexicas de los agonistas de MC4-R en el sistema limbico (NAc y VTA) no se ven afectadas por el consumo continuado de etanol, ya sea en
tasas reducidas o altas. 5) Adicionalmente, las manipulaciones farmacologicas con agonistas de MC4-R reducen el consumo de etanol cuando son administrados en el NAc y VTA, tanto en condiciones de bajo consumo como de alto consumo, lo que sugiere que las MC actuan en los MC4-R del sistema limbico regulando aspectos no homeostaticos de la ingesta. 6) A traves del test de reactividad al sabor a etanol, demostramos que los receptores MC4-R en el NAc, pero no en HL, regulan las conductas hedonicas/aversivas asociadas al procesamiento de la palatabilidad del etanol, lo cual da apoyo a la idea de que las MC regulan el consumo de etanol en el NAc mediando aspectos no homeostaticos del consumo de etanol. 7) La exposicion masiva a etanol en la adolescencia reduce la expresion basal de ƒ¿-MSH en el Arc, CeA y PVN en la etapa adulta, aunque sin cambios manifiestos del consumo voluntario de etanol, al menos en procedimientos de exposicion intermitente que disparan dicho consumo. 8) La ablacion genetica de MC4-R no altera significativamente el consumo de etanol pero impide la expresion de la esperada respuesta de reduccion de consumo de alcohol tras la administracion i.c.v., pero no ip, de un agonista no selectivo de MC3-R y MC4-R.
Los datos obtenidos en este trabajo de investigacion, en su conjunto, nos llevan a
proponer que los compuestos que actuan sobre MC4-R podrian tener un doble valor terapeutico, tanto para trastornos de la nutricion (obesidad) como para el tratamiento del consumo excesivo de alcohol, conservando su eficacia terapeutica en personas con diferentes antecedentes e historias previas, incluida la exposicion masiva durante la adolescencia en el uso y/o abuso de alcohol0
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